Voordelen van Nanobodies

De unieke en goed gekarakteriseerde eigenschappen van Nanobodies stellen hen in staat om in verschillende belangrijke domeinen betere prestaties te leveren dan conventionele therapeutische antilichamen:

Herkenning van ongewone of verborgen epitopen

Als gevolg van hun geringe omvang kunnen Nanobodies ongewone epitopen herkennen op doelwitten die verborgen zijn voor, of afgeschermd zijn van, de veel grotere conventionele antilichamen. Die herkenning kan gepaard gaan met een verbeterde biologische activiteit in vergelijking met conventionele antilichamen in toepassingen zoals de neutralisering van parasieten.

Binding in holten – enzymen en receptoren

Door hun unieke driedimensionele structuur beschikken Nanobodies over het potentieel om door te dringen in holten binnen moleculaire doelwitten zoals actieve sites van enzymen en receptorgroeven. Deze holtestructuren (groeven) zijn voor conventionele antilichamen in grote mate ontoegankelijk, maar kunnen duidelijk worden herkend door een lange en vooruitstekende CDR3-lus zoals die bij een aantal Nanobodies voorkomt. Het is belangrijk erop te wijzen dat hoewel enzym- en receptorholten eveneens bindingssites zijn voor veel kleine-moleculegeneesmiddelen, deze geneesmiddelen zich doorgaans op die doelwitten richten met een geringe affiniteit en selectiviteit. Dit kan leiden tot ongewenste bijwerkingen en een gebrek aan doeltreffendheid. Nanobodies beschikken daarentegen over het potentieel om in holtestructuren door te dringen met dezelfde hoge affiniteit en selectiviteit als typische eiwit-eiwitinteracties gemedieerd door conventionele antilichamen. Naar verwachting zal dit uiterst krachtige moleculen opleveren en eventuele bijwerkingen tot een minimum beperken.

Uitzonderlijke geneesmiddelenformattering

Het Nanobody-platform biedt de mogelijkheid om modulaire geneesmiddelen te ontwerpen die gebaseerd zijn op Nanobody-bouwstenen die met elkaar of met andere eiwitdomeinen of andere moleculen of geneesmiddelen worden gecombineerd. Ze kunnen meer dan één functie combineren in het uiteindelijke formaat van het geneesmiddel. Ablynx heeft Nanobodies gecombineerd in een brede waaier van formaten, waaronder unieke multivalente (meerdere Nanobodies met identieke bindingsregio’s voor hetzelfde antigeen), biparatope (twee Nanobodies die twee verschillende epitopen op hetzelfde antigeen binden), bispecifieke (Nanobodies die binden aan twee verschillende antigenen) en bifunctionele molecules. Deze formaten zijn eenvoudig samen te stellen en de modulaire eiwitten kunnen vaak in hoge mate tot expressie gebracht worden in bacteriën of gist. Als gevolg van deze formatteringsflexibiliteit lijkt de waaier aan mogelijke therapeutische toepassingen voor Nanobodies breder te zijn dan die voor conventionele antilichamen en antilichaamfragmenten.

Aangepast halfleven

Nanobodies kunnen worden aangepast om over een halfleven te beschikken variërend van 30 minuten tot 3 weken, door te kiezen uit verscheidene engineeringsmethoden. Deze veelzijdigheid verbreedt de waaier aan therapeutische opties die voor Nanobodies beschikbaar zijn, variërend van acute tot chronische indicaties waarvoor maandelijkse of tweemaandelijkse doseringen mogelijk zijn.

Gastro-intestinale stabiliteit en orale beschikbaarheid

Nanobodies zijn beter bestand tegen extreme pH-waarden en temperaturen, en bieden meer weerstand tegen aanvallen door proteasen dan conventionele antilichamen. Van bepaalde Nanobodies is aangetoond dat ze konden overleven in de zware omstandigheden in de maag en biologisch actief blijven in het darmkanaal. Dit schept mogelijkheden voor oraal toegediende Nanobodies om gastro-intestinale aandoeningen te behandelen, waaronder de ziekte van Crohn, en voor de neutralisering van virussen die gastro-enteritis veroorzaken.

Efficiënt onderzoek naar en ontwikkeling van geneesmiddelen

Het Nanobody-platform van Ablynx maakt de snelle levering van therapeutische leads voor talrijke doelwitten mogelijk. Op basis van natuurlijk voorkomende antilichamen zonder lichte keten, maken Nanobodies de behoefte aan het samenstellen en screenen van grote bibliotheken en aan langdurige en onvoorspelbare affiniteitsontwikkeling overbodig. Bijgevolg kan Ablynx binnen 12 weken na toegang tot het doelwit een panel van monovalente Nanobodies genereren die klaar zijn voor formattering en sequentieoptimalisering.

Eenvoudige vervaardiging en formulering

Nanobodies worden gecodeerd door enkelvoudige genen en worden efficiënt geproduceerd in vrijwel alle prokaryotische en eukaryotische gastheren, inclusief bacteriën en gist. Het productieproces is schaalbaar en er zijn al hoeveelheden van verschillende kilo’s Nanobodies geproduceerd. Omdat Nanobodies doorgaans een hogere stabiliteit vertonen dan conventionele antilichamen, kunnen ze worden geformuleerd als een oplossing klaar voor gebruik, met een lange bewaartijd.